Des scientifiques découvrent des altérations cérébrales précoces chez les personnes susceptibles de développer la maladie héréditaire de Creutzfeldt-Jakob

Autora: Cristina Sampedro

Las enfermedades priónicas pueden aparecer de forma espontánea o genética, siendo estas últimas causadas por una mutación en la proteína priónica (PrP).Estas enfermedades son trastornos neurodegenerativos raros pero devastadores que afectan tanto a humanos como a animales. Los principales tipos de enfermedad priónica genética son el Creutzfeldt-Jakob genético (gCJD en inglés), el insomnio familiar fatal (FFI) y el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS). Entre ellos, la más común es la enfermedad gCJD causada por la mutación E200K en la proteína del prion (PrP). En términos sencillos, esta mutación hace que en la posición número 200 de la proteína haya un cambio del aminoácido glutamato por una lisina. Se cree que esta y otras mutaciones causan enfermedad haciendo que la PrP sea más susceptible al malplegamiento o conversión a su forma patogénica (PrP^Sc).

Un descubrimiento publicado recientemente por investigadores de la Universidad de Boston ha revelado que la arquitectura de las regiones de contacto entre neuronas, conocidas como sinapsis, está alterada en neuronas que producen la PrP con la mutación E200K aún en ausencia de la forma patogénica. En otras palabras, esto quiere decir que se ven alteraciones en estas sinapsis antes de que se vea daño producido por la proteína malplegada, indicando que podría haber una toxicidad a causa de la ausencia de la PrP celular sana, y no solo debido al efecto nocivo de la PrP^Sc.

El estudio, publicado en la revista Stem Cell Reports, abre una nueva ventana de oportunidad al sugerir que podría haber defectos detectables en las neuronas mucho antes de que aparezcan los primeros síntomas de una enfermedad priónica hereditaria.

Para llevar a cabo este estudio, los investigadores utilizaron una innovadora tecnología que permite generar células madre pluripotentes inducidas. Para ello, utilizaron células sanguíneas de una familia en la que algunos individuos eran portadores de la mutación E200K y las revirtieron a un estado similar al que presentan las células embrionarias. Estas células especiales, que gracias a su parecido con células embrionarias tienen la capacidad de generar todos los distintos tipos de células que componen el organismo, en el laboratorio se pueden transformar de forma dirigida en las células de interés para el investigador. En este caso, estas células de portadores y no portadores de la mutación E200K pertenecientes a la misma familia se transformaron en neuronas para poder estudiar el efecto de esta mutación sobre las mismas.

Para asegurar la precisión de sus hallazgos, los investigadores pudieron comparar el efecto de esta mutación en neuronas con un fondo genético muy parecido, ya que trabajaron con muestras de individuos de la misma familia. Esto ayuda a confirmar que los defectos que se ven en las neuronas afectadas por la mutación son debidos a esa mutación y no a otros factores genéticos que puedan presentar los donantes. Además, para obtener resultados aún más concluyentes, utilizaron la novedosa tecnología de CRISPR/Cas9, una herramienta de edición genética de alta precisión, que permite editar el ADN de las células al momento, para corregir la mutación en neuronas provenientes de portadores de la misma. De esta forma se pueden comparar cultivos neuronales que tienen exactamente el mismo trasfondo genético, a excepción de la mutación E200K.

Aunque el estudio no concluye si el efecto observado es debido a que la proteína mutada adquiera una función tóxica o a la pérdida de función de la proteína celular, investigaciones previas llevadas a cabo en animales sugieren que sea más probablemente la primera opción ya que no parece haber efectos a nivel de desarrollo en las neuronas de animales que no expresan la PrP celular.

De cara al futuro, los investigadores creen que el uso de cultivos de células madre pluripotentes inducidas supone un avance significativo hacia la medicina personalizada, ya que pueden convertirse en una plataforma muy potente para investigar y probar futuras terapias utilizando células de los propios pacientes que recibirían la terapia. Este enfoque no solo permitiría desarrollar tratamientos más específicos, sino también diseñar terapias orientadas a los efectos concretos que tengan las distintas mutaciones sobre el estado de las neuronas.

Enlace al artículo original (en inglés).