Autoras: Nerea Larrañaga y Paula Marco
Científicos de la Sociedad Internacional de Parkinson y Trastornos del Movimiento (MDS) han publicado un artículo que destaca las principales prioridades de investigación sobre la proteína α-sinucleína (αSyn) en la enfermedad de Parkinson. Esta revisión, liderada por un equipo internacional de expertos, se centra en abordar los aspectos clave que siguen sin resolverse tras más de 25 años de investigación sobre esta proteína, cuya agregación es una característica central del Parkinson, tanto en su forma esporádica como genética (forma familiar o hereditaria). Sin embargo, la comprensión de su papel en la evolución y patogenia de la enfermedad sigue siendo limitada.
La importancia de la α-sinucleína en el Parkinson
La αSyn es una pequeña proteína que se acumula en las neuronas de las personas afectadas por el Parkinson, formando inclusiones o acúmulos conocidos como cuerpos de Lewy, que se considera uno de los marcadores clave de la enfermedad, ya que es una característica única de la misma. Aunque las mutaciones en el gen SNCA (gen a partir del que se produce la αSyn) y la duplicación o triplicación de este gen están relacionadas con casos familiares de Parkinson, el rol exacto de la αSyn en el desarrollo de la enfermedad aún no se comprende completamente. Uno de los debates más importantes es si la acumulación de αSyn es directamente tóxica para las neuronas o si, por el contrario, se trata de un efecto secundario de otros procesos patológicos.
En consecuencia, el comité científico de la MDS ha identificado seis preguntas clave en las que debería centrarse la investigación.
- ¿Cuáles son las funciones fisiológicas de la α-sinucleína?
Se ha observado que la pérdida de función de la α-sinucleína, es decir su pérdida debido a la formación de acúmulos como sucede en pacientes con párkinson, no causa neurodegeneración de manera directa, pero su acumulación anormal está vinculada con el deterioro de las neuronas. Además, esta proteína también participa en la regulación de la liberación de neurotransmisores, pero su papel exacto en este proceso y cómo sus mutaciones contribuyen a la enfermedad de Parkinson siguen siendo aspectos importantes que requieren mayor investigación.
Comprender la función y regulación normal de la α-sinucleína en su entorno es crucial, no sólo para desarrollar terapias que reduzcan la cantidad de αSyn total o favorezcan la αSyn fisiológica sobre sus estados alterados, sino también para entender el contexto en el que se desarrolla la enfermedad.
- ¿Qué mecanismos desencadenan la agregación de αSyn?
Los investigadores todavía no comprenden completamente qué factores inducen que la αSyn se agrupe y forme los cuerpos de Lewy. Algunas teorías sugieren que la acumulación de la proteína está relacionada con un mal manejo del estrés celular (mecanismos por los que las células lidian con los deshechos que se generan en su actividad normal), alteraciones en la eliminación de proteínas o interacciones con lípidos de membranas celulares. Además, se está explorando cómo factores genéticos y ambientales interactúan para facilitar la acumulación de α-sinucleína y su conversión en formas tóxicas que dañan las células.
- ¿Cuál es la distribución de la αSyn en el cerebro?
Aunque los cuerpos de Lewy aparecen en áreas específicas del cerebro en las personas con Parkinson, no está claro por qué algunas neuronas son más vulnerables a esta patología que otras. Se ha sugerido que la distribución de la αSyn podría estar relacionada con la conectividad neuronal y con los patrones de actividad de ciertas regiones cerebrales, por lo que la investigación futura debe centrarse en mapear con mayor precisión estas conexiones cerebrales y en cómo factores específicos de las neuronas influyen en la propagación y la toxicidad de los agregados de α-sinucleína.
- ¿Cómo se relacionan la agregación de αSyn y la disfunción neuronal?
Existe una fuerte correlación entre la agregación de la α-sinucleína y la enfermedad de Parkinson, pero demostrar una relación causal directa en humanos sigue siendo un desafío, pues uno de los grandes misterios de esta enfermedad sigue siendo la forma en que la acumulación de αSyn afecta al funcionamiento de las neuronas. Se ha propuesto que la acumulación de esta proteína puede alterar la liberación de neurotransmisores y dañar las mitocondrias, esenciales para el suministro de energía celular, pero se necesita más trabajo para comprender cómo diferentes conformaciones de esta proteína afectan a las neuronas.
- ¿Cómo se propaga la α-sinucleína en el cerebro?
Una de las hipótesis más aceptadas es que la αSyn patológica se comporta de forma similar a un prion, lo que significa que puede propagarse de una célula a otra induciendo su estructura anómala a otras αSyn fisiológicas, acelerando la expansión de la patología a diferentes áreas del cerebro. Sin embargo, hay una necesidad urgente de desarrollar biomarcadores confiables que puedan detectar y cuantificar la α-sinucleína patológica en pacientes vivos, lo que permitiría un seguimiento más preciso de la progresión de la enfermedad y la eficacia de las terapias.
- ¿Hay posibilidad de rescatar neuronas afectadas?
Finalmente, los expertos están explorando si es posible intervenir para salvar las neuronas que han acumulado αSyn antes de que mueran. Algunas regiones del cerebro parecen ser capaces de soportar altas cargas de αSyn sin experimentar degeneración y además no todos los agregados de α-sinucleína son igualmente tóxicos, lo que abre la posibilidad de que ciertas intervenciones puedan proteger las células cerebrales afectadas o apuntar específicamente a las formas alteradas más dañinas de la proteína.
El futuro de la investigación y los posibles avances terapéuticos
Uno de los principales objetivos del equipo de expertos es desarrollar mejores modelos experimentales que puedan replicar las diferentes etapas de la enfermedad, desde la acumulación temprana de αSyn hasta la disfunción neuronal avanzada. Los científicos proponen la creación de nuevas herramientas que permitan estudiar la αSyn en sus diversas formas (soluble, agregada y oligomérica) para entender mejor cómo interactúa con otros componentes celulares y cómo esto lleva a la disfunción neuronal.
Los avances en tecnología, como los modelos de cultivo de células cerebrales humanas y la aplicación de nuevas técnicas de imagen para estudiar la propagación de la αSyn en el cerebro, pueden ofrecer nuevos enfoques para estudiar la patogenia del Parkinson y diseñar intervenciones terapéuticas. Además, los estudios que integren los datos obtenidos de estos modelos con la información de estudios clínicos permitirán comprender mejor cómo comienza y progresa la enfermedad en los seres humanos.
Conclusión
El artículo subraya que, para avanzar en el desarrollo de tratamientos que modifiquen la evolución del párkinson, es esencial una mejor comprensión de la αSyn y su papel en el desarrollo de la enfermedad. A través de nuevas investigaciones que respondan a las preguntas clave planteadas por el panel de expertos, los científicos esperan diseñar terapias que puedan frenar o incluso revertir la progresión del párkinson. Este enfoque promete arrojar luz sobre una de las enfermedades neurodegenerativas más prevalentes y devastadoras del mundo, abriendo el camino a tratamientos más eficaces en el futuro.
Español 
English (UK) 
Français