Autora: Guiomar Pérez de Nanclares
En las enfermedades priónicas hereditarias, la probabilidad real de transmitir la mutación patogénica de un progenitor portador a su descendencia es significativamente mayor —entre un 17% y 21% más— de lo esperado según la herencia mendeliana clásica del 50%, con un marcado sesgo en la transmisión paterna para ciertas variantes genéticas.
Las enfermedades priónicas son trastornos neurodegenerativos graves y casi siempre letales, causados por la alteración de la proteína del prion, codificada en el gen PRNP. Las formas hereditarias (como Creutzfeldt-Jakob familiar, el insomnio familiar fatal o el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker) representan el 10-15%, y se transmiten de una generación a otra siguiendo un patrón autosómico dominante (es decir, es suficiente con que una persona presente una de las dos copias del gen PRNP, bien la paterna o bien la materna, con una alteración para causar la enfermedad). Además, esto significa que se espera, según las leyes clásicas de la genética de Mendel, que cada descendiente tenga un 50% de posibilidades de heredar la mutación de un progenitor portador.
El estudio publicado por la Dra Kortazar y colaboradores, analizó 24 pedigríes familiares con enfermedades priónicas hereditarias, concretamente 12 con la variante genética p.D178N (insomnio familiar fatal) y 12 con la variante p.E200K (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar), sumando en total 65 familias nucleares y 151 individuos con estatus genético conocido (bien por genotipado directo o bien por poder establecer su estatus genético en base a su historial familiar). Llamamos familia nuclear a aquella compuesta por un progenitor portador y, al menos, un descendiente. Los investigadores analizaron cuántas veces un progenitor portador transmitía la alteración a sus descendientes y cuántas veces no lo hacía, y lo compararon con el 50% esperado.
Los resultados indicaron que la probabilidad real de heredar la mutación es significativamente mayor que el 50% mendeliano esperado. Concretamente, la transmisión observada fue del 67,1% para la variante p.D178N y del 70,5% para la variante p.E200K, lo que supone un aumento del 17% al 21% del riesgo de heredar la alteración. Además, hubo diferencias según el sexo del progenitor portador: en la variante p.E200K la transmisión por parte del padre fue del 78%, notablemente superior al 67% observado en madres. En la variante p.D178N la transmisión fue similar en madres y padres, ambos alrededor del 67%.
¿Por qué ocurre esta desviación del 50% esperado?
Este fenómeno se conoce como distorsión en la proporción de transmisión (TRD, por sus siglas en inglés), un modo de herencia no mendeliano que ocurre cuando un alelo (una de las dos copias de cada gen) se transmite con más frecuencia a la descendencia debido a mecanismos biológicos. Pueden intervenir ventajas durante la formación de los gametos (óvulos y espermatozoides), supervivencia embrionaria temprana o funciones específicas de la proteína priónica en la reproducción. Por ejemplo, en el caso de la variante p.E200K, la elevada transmisión paterna podría estar relacionada con la expresión de la proteína priónica en el esperma, que podría influir en la competencia o viabilidad de los espermatozoides que portan la mutación.
¿Qué implican estos resultados para las familias y el asesoramiento genético
Estos resultados obligan a reconsiderar los riesgos que se comunican en genética clínica. El riesgo real de heredar enfermedades priónicas hereditarias es más alto de lo que se había asumido, especialmente en ciertos casos y variantes. Por tanto, el asesoramiento genético debe actualizarse para reflejar estos riesgos superiores al 50%, lo que puede afectar decisiones reproductivas y estrategias de diagnóstico precoz.
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