Auteur : Nuno Anjo
La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica (sCJD) es una enfermedad neurodegenerativa rara, fatal y de rápida progresión, para la cual aún no existen tratamientos efectivos. Se caracteriza por el malplegamiento de la proteína priónica normal (PrPC) en una forma anómala llamada PrPSc o Prion, que se acumula en el cerebro, causando daño neuronal y degeneración espongiforme. Aunque representa el 80 % de las enfermedades priónicas humanas y su etiología es poco conocida, este estudio abre nuevas posibilidades para el desarrollo de tratamientos. Investigadores de China llevaron a cabo un estudio innovador utilizando un enfoque multi-ómico integrador para identificar posibles objetivos/dianas terapéutico(a)s para la sCJD. El enfoque integrador combina datos de expresión génica, metilación del ADN y niveles proteicos en tejidos sanguíneos y cerebrales para identificar genes y vías relevantes en la sCJD.
El estudio analizó datos genéticos de 4,110 pacientes con sCJD y 13,569 controles, obtenidos de muestras cerebrales y sanguíneas en estudios de asociación del genoma completo (GWAS). Los investigadores emplearon análisis multi-ómicos para identificar regiones genómicas (QTLs) que influyen en la expresión génica (eQTLs), metilación del ADN (mQTLs) y niveles de proteínas (pQTLs), proporcionando pistas sobre los mecanismos moleculares implicados. Los QTLs son regiones del genoma que influyen en estas características moleculares y pueden proporcionar pistas sobre cómo los genes están implicados en enfermedades. Además, utilizaron datos de expresión génica de células individuales (sc-eQTLs) para analizar cómo estas variantes genéticas afectan diferentes tipos de células cerebrales. Esto permitió a los investigadores vincular los cambios moleculares en los genes a su impacto en tejidos y células específicos.
Para confirmar que los genes identificados realmente desempeñan un papel causal en la sCJD, emplearon un método estadístico llamado aleatorización mendeliana (MR). Este enfoque utiliza variantes genéticas como herramientas para establecer relaciones causales entre los genes y la enfermedad, minimizando los sesgos de factores externos y evitando la confusión causada por relaciones indirectas. Además, llevaron a cabo análisis de colocalización para determinar si las mismas variantes genéticas estaban implicadas tanto en los rasgos moleculares como en el riesgo de sCJD. Este enfoque permitió identificar genes cuya influencia en la enfermedad era más robusta y menos susceptible a errores interpretativos.
El análisis reveló 23 genes asociados con la sCJD, entre los que destacaron cinco con mayor nivel de evidencia: STX6, XYLT2, PDIA4, FUCA2 y KIAA1614. El gen STX6 resultó ser el más relevante, ya que su expresión aumentada en regiones del cerebro como el hipocampo y el córtex, que suelen estar afectadas en la enfermedad, estaba asociada a un mayor riesgo de sCJD. STX6 codifica una proteína implicada en el transporte de vesículas y la comunicación neuronal, procesos fundamentales que se ven alterados en la enfermedad. Otro gen clave identificado fue XYLT2, que codifica una enzima involucrada en la síntesis de proteoglicanos sulfatados, moléculas que interactúan con proteínas priónicas malplegadas. Este gen podría ser un objetivo terapéutico interesante, ya que los investigadores sugieren que fármacos como el carboplatino y la gemcitabina, actualmente utilizados en tratamientos contra el cáncer, podrían ser reutilizados para tratar la sCJD. No obstante, es necesario realizar más estudios para evaluar su seguridad y eficacia en este contexto.
Las proteínas codificadas en estos genes están vinculadas a procesos esenciales como el plegamiento proteico, la comunicación neuronal y la respuesta al estrés celular. Por ejemplo, PDIA4, otro de los genes identificados, codifica una proteína del retículo endoplásmico involucrada en el correcto plegamiento de proteínas. Los hallazgos sugieren que los defectos en estos procesos pueden contribuir al desarrollo de la enfermedad, ya sea por la pérdida de funciones normales o por la adquisición de propiedades tóxicas en las proteínas afectadas.
Este trabajo es pionero en el uso de enfoques multi-ómicos para investigar enfermedades priónicas. Los investigadores no solo identificaron posibles dianas terapéuticas, sino que también proporcionaron una base para entender mejor los mecanismos biológicos subyacentes de la sCJD. Los resultados subrayan la importancia de integrar múltiples tipos de datos biológicos para obtener una visión más completa de las enfermedades complejas. Además, la posibilidad de reutilizar medicamentos aprobados acelera el camino hacia terapias potenciales, aunque se necesitarán ensayos clínicos rigurosos para validar estas propuestas. Este estudio representa un paso importante en la investigación de la sCJD, al identificar dianas terapéuticas potenciales y abrir el camino hacia tratamientos dirigidos, proporcionando una nueva esperanza para los pacientes y sus familias.
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