Auteur : Guiomar Pérez de Nanclares
Dans les maladies prioniques héréditaires, la probabilité réelle de transmission de la mutation pathogène d'un parent porteur à sa descendance est nettement plus élevée (entre 17 % et 21 % de plus) que ce que l'on pourrait attendre selon la loi mendélienne classique de 50 %, avec un biais marqué en faveur de la transmission paternelle pour certaines variantes génétiques.
Les maladies à prions sont des troubles neurodégénératifs graves et presque toujours mortels, causés par l'altération de la protéine prion, codée par le gène PRNP. Les formes héréditaires (telles que la maladie de Creutzfeldt-Jakob familiale, l'insomnie fatale familiale ou le syndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker) représentent 10 à 15 % des cas et se transmettent d'une génération à l'autre selon un mode autosomique dominant (c'est-à-dire qu'il suffit qu'une personne présente l'une des deux copies du gène PRNP, paternelle ou maternelle, avec une altération pour provoquer la maladie). De plus, cela signifie que, selon les lois classiques de la génétique mendélienne, chaque descendant a 50 % de chances d'hériter de la mutation d'un parent porteur.
L'étude publiée par le Dr Kortazar et ses collaborateurs a analysé 24 pedigrees familiaux atteints de maladies prioniques héréditaires, plus précisément 12 avec la variante génétique p.D178N (insomnie familiale fatale) et 12 avec la variante p.E200K (maladie de Creutzfeldt-Jakob familiale), soit un total de 65 familles nucléaires et 151 individus dont le statut génétique était connu (soit par génotypage direct, soit par établissement de leur statut génétique sur la base de leurs antécédents familiaux). Nous appelons famille nucléaire une famille composée d'un parent porteur et d'au moins un descendant. Les chercheurs ont analysé le nombre de fois où un parent porteur transmettait l'altération à ses descendants et le nombre de fois où il ne le faisait pas, et ils ont comparé ces chiffres au taux attendu de 50 %.
Les résultats ont indiqué que la probabilité réelle d'hériter de la mutation est nettement supérieure aux 50 % mendéliens attendus. Plus précisément, la transmission observée était de 67,1 % pour la variante p.D178N et de 70,5 % pour la variante p.E200K, ce qui représente une augmentation de 17 % à 21 % du risque d'hériter de l'altération. De plus, des différences ont été observées en fonction du sexe du parent porteur : pour la variante p.E200K, la transmission par le père était de 78 %, soit nettement supérieure aux 67 % observés chez les mères. Pour la variante p.D178N, la transmission était similaire chez les mères et les pères, avec environ 67 % dans les deux cas.
Pourquoi cet écart par rapport aux 50 % attendus ?
Ce phénomène est connu sous le nom de distorsion de la proportion de transmission (TRD, pour son acronyme en anglais), un mode de transmission non mendélien qui se produit lorsqu'un allèle (l'une des deux copies de chaque gène) est transmis plus fréquemment à la descendance en raison de mécanismes biologiques. Des avantages peuvent intervenir lors de la formation des gamètes (ovules et spermatozoïdes), de la survie précoce de l'embryon ou des fonctions spécifiques de la protéine prion dans la reproduction. Par exemple, dans le cas du variant p.E200K, la transmission paternelle élevée pourrait être liée à l'expression de la protéine prion dans le sperme, qui pourrait influencer la compétitivité ou la viabilité des spermatozoïdes porteurs de la mutation.
Quelles sont les implications de ces résultats pour les familles et le conseil génétique ?
Ces résultats obligent à reconsidérer les risques communiqués en génétique clinique. Le risque réel d'hériter de maladies à prions héréditaires est plus élevé qu'on ne le pensait, en particulier dans certains cas et certaines variantes. Le conseil génétique doit donc être mis à jour pour refléter ces risques supérieurs à 50 %, ce qui peut avoir une incidence sur les décisions en matière de reproduction et les stratégies de diagnostic précoce.
Accédez à l'article original ici (en anglais).
Français 
Español 
English (UK)